ティルゼパチド経口錠 is an orally administered GIP/GLP-1 receptor dual agonist, belonging to the class of intestinal insulinotropic drugs. Its active ingredient, Tirzepatide, simulates the effects of two naturally occurring intestinal insulinotropic hormones in the human body - glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon like peptide-1 (GLP-1) - while activating GIP receptors and GLP-1 receptors, exerting synergistic physiological effects. GLP-1 plays a leading role in blood glucose regulation and weight control, while the role of GIP is relatively limited, and even may fail in patients with type 2 diabetes. However, recent studies have found that the combined activation of GIP and GLP-1 can produce a synergistic effect of "1+1>2」は、中枢神経系を介して食欲を調節し、エネルギー摂取量を減らしながら、インスリン分泌を大幅に強化し、グルカゴン放出を阻害し、インスリン感受性を改善します。
純粋な粉末やカプセルだけでなく、他の剤形も提供しています。必要な場合は、当社の営業チームまでご連絡ください。
当社の製品
チルゼパチド COA
世界初のデュアル GIP/GLP{2}1 受容体アゴニストであるチルゼパチドは、2022 年にその注射剤が米国 FDA によって承認されて以来、代謝性疾患治療分野のベンチマーク薬として急速に浮上しています。グルコース-依存性インスリン分泌性ポリペプチド (GIP) とグルカゴン様ペプチド 1 (GLP-1) を同時に活性化することにより、-受容体に作用し、強力な血糖降下、大幅な体重減少、包括的な代謝改善を実現します。技術の進歩により、ティルゼパチド経口錠（経口急速溶解錠、RDT）は、非注射の代替品として研究開発パイプラインに入りました。-まだ FDA によって正式に承認されていませんが、その製造プロセス、薬理学的メカニズム、および臨床的可能性は幅広い注目を集めています。
分子設計: 注射剤から経口剤への飛躍
ティルゼパチドの注射用製剤は、39 個のアミノ酸からなるポリペプチド薬です。その中心的な構造には次のものが含まれます。
GIP 受容体アゴニストドメイン: 天然の GIP ホルモンを模倣してインスリン分泌を促進します。
GLP-1 受容体アゴニストドメイン: 胃内容排出時間を延長し、食欲を抑制します。
脂肪酸側鎖: エイコサン二酸をグルタミン酸およびポリエチレン グリコール単位と結合させて長鎖修飾を形成することにより、薬物の血漿アルブミンへの結合能力が大幅に強化され、半減期が 5 日に延長され、週 1 回の投与が可能になります。-
経口製剤における課題とブレークスルー
経口ペプチド薬は 2 つの主要な障害に直面しています。まず、胃酸や消化酵素 (ペプシンやトリプシンなど) により、消化管での分解によりペプチド構造が容易に損傷される可能性があります。さらに、透過性が低く、ペプチドの分子量が高く、親水性が強いため、腸粘膜バリアを通過しにくくなります。これらの課題を克服するには、チルゼパチド経口錠剤急速溶解技術を使用して、微結晶化、ナノマテリアライゼーション、または凍結乾燥プロセスを通じて舌下インスタント錠（RDT）を調製します。{0}}浸透促進剤に胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムなど）、脂肪酸エステル（カプリル酸グリセロールなど）、ポリマー（キトサンなど）を添加すると、細胞間の密着結合が開き、薬物の膜貫通輸送が促進されます。酵素阻害剤は、薬物を酵素による加水分解から保護するために、プロテアーゼ阻害剤 (アプロチニンなど) または pH 調整剤 (重炭酸ナトリウムなど) と組み合わせて使用されます。
経口製剤には、次のようなティルゼパチド分子の微調整が含まれる場合があります。{0}
側鎖の長さを短くする：脂肪酸側鎖の炭素数を減らし、分子量を下げ、透過性を高めます。
D- アミノ酸の導入: 一部の L- アミノ酸を置き換えて酵素加水分解に対する耐性を強化します。
環化修飾: ジスルフィド結合または化学架橋により環状構造を形成し、分子の立体構造を安定化します。
製剤開発: 研究室から臨床応用までのトランスレーショナルパスウェイ
ティルゼパチド経口錠剤の主な配合には次のものが含まれます。
有効成分: チルゼパチド (用量範囲は注射用製剤と同様に 2.5mg ～ 15mg です)。
崩壊剤: クロスカルメロース ナトリウム (CCNa)、クロスポビドン (PVPP)、または低置換度ヒドロキシプロピル セルロース (L{{1}HPC)。舌下での錠剤の迅速な崩壊を保証します。
浸透促進剤: デオキシコール酸ナトリウム (5% ～ 10%)、カプリル酸グリセリド (2% ～ 5%) など。
安定剤: 薬物の吸湿や結晶化を防ぐためのマンニトール、スクロース、またはトレハロース。
滑沢剤: 圧縮錠剤の流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムまたは二酸化ケイ素。
香料: メントール、アスパルテーム、薬の苦味を隠すため。
処理の流れ
前処理段階
医薬活性成分の粉砕: チルゼパチド医薬活性成分を気流または湿式粉砕によって粉砕し、粒径 D90 < 50 μm の微粉化粉末を得る。
混合: 薬物の微粉化粉末を崩壊剤および安定剤と V- 型ミキサーで規定の比率に従って 15 ～ 30 分間混合します。
造粒: 均一な粒子を形成するために結合剤 (ポビドン K30 溶液など) を添加した湿式造粒または流動層造粒が使用されます。
打錠段階
乾燥: 湿った粒子を流動層乾燥機で 40 ～ 60 度で水分含有量が 3% 未満になるまで乾燥します。
全造粒: 振盪造粒機を通してふるい分けすることにより、均一なサイズの粒子を取得します。
主な混合: 潤滑剤、浸透促進剤、香料を加え、10 ～ 20 分間混合します。
打錠: ロータリー打錠機を使用し、錠剤の重量変動を 5% 未満に制御し、硬度を 30 ～ 50N に設定して、錠剤が舌の下で 30 秒以内に完全に崩壊するようにします。
コーティングとパッケージング
コーティング：フィルムコーティング技術を使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）またはポリビニルアルコール（PVA）コーティング溶液をスプレーして滑らかな表面を形成し、薬物と口腔粘膜の間の摩擦を軽減します。
包装: アルミニウム-プラスチックのブリスター包装または-高密度ポリエチレンのボトルを使用し、タブレットの安定性を確保するために内部に乾燥剤を入れます。
生産プロセス: 実験室規模から工業生産までスケールアップ
実験室スケール (1 ～ 10kg/バッチ)
設備：小型V-型混合機（5L）、湿式造粒機（10L）、流動層乾燥機（20L）、ロータリー打錠機（16ステーション）
重要なパラメータ: 混合時間、造粒液の流量、乾燥温度と乾燥時間、錠剤のプレス速度と圧力。
品質管理：レーザー回折により粒度分布を検出し、硬度計により錠剤の硬度を測定し、崩壊機により崩壊時間を検証します。
パイロットスケール（10～100kg/バッチ）
設備のアップグレード: 中型ミキサー (50L)、流動層造粒機 (100L)、高速ロータリー打錠機 (32 ステーション)-。
プロセスの最適化: 造粒溶液の濃度、スプレー圧力、錠剤のプレス速度など、設計実験 (DOE) を通じて最適なプロセス パラメーターを決定します。
安定性研究: 加速試験 (40 度 /75% RH) および長期試験 (25 度 /60% RH) を実施して、6 か月間にわたる錠剤の含有量、関連物質、および溶解の変化を評価します。-
Industrial production (>100kg/バッチ)
連続生産：連続混合、造粒、乾燥、打錠技術を採用し、生産効率を向上させます。
自動制御: 分散制御システム (DCS) を介して温度、湿度、圧力などの主要パラメータをリアルタイムで監視し、プロセスの再現性を確保します。
洗浄検証: 二次汚染を防ぐために洗浄検証手順 (TOC 検出など) を採用します。
包装ラインの統合: ブリスター包装または瓶詰めの自動化を実現し、手動操作のエラーを削減します。
品質管理：原料から製品まで徹底した管理
原材料の品質管理
同定: 高速液体クロマトグラフィー-質量分析法 (HPLC-MS) を使用して分子量と構造を確認しました。
純度: HPLC により関連物質 (欠落ペプチドや酸化ペプチドなど) の含有量を不純物合計とともに測定します。<1.0%;
含有量の測定: 紫外分光光度法 (UV) または HPLC を使用して、ティルゼパチドの含有量を 95.0% ～ 105.0% の範囲で測定します。
水分含有量: カールフィッシャー法により測定されます。<5.0%;
重金属: 原子吸光分光法 (AAS) は、鉛、ヒ素、水銀などの重金属を検出するために使用されました。<10ppm.
製剤の品質管理
外観と特性
錠剤の外観: 白またはオフホワイト、滑らかな表面、亀裂、欠けた角または異物がない。
崩壊時間制限: 舌下錠は 30 秒以内に完全に崩壊し、粒子が残らないようにする必要があります。
硬度：30〜50Nで、輸送や保管中に簡単に壊れることはありません。
コンテンツの均一性
測定方法：錠剤を10錠ずつ取り出し、内容量を個別に測定します。相対標準偏差 (RSD) を計算します。これは 5.0% 未満である必要があります。
溶解速度: パドル法 (50rpm、900mL pH 6.8 リン酸緩衝液) を使用すると、溶解速度は 15 分以内に 80% 以上である必要があります。
関連物質
測定方法：ＨＰＬＣ法、移動相はアセトニトリル水（０．１％トリフルオロ酢酸含有）、グラジエント溶出。
制限: 個々の不純物<0.5%, total impurities<1.5%.
微生物の限界
総好気性細菌数:<1000 CFU/g;
カビと酵母の総数:<100 CFU/g;
大腸菌：検出されません。
臨床応用の展望：代替注射から適応拡大まで
利点の分析
患者のコンプライアンス: 経口錠剤は注射の恐怖を解消し、特に子供、高齢者、針恐怖症の患者に適しています。
薬の利便性: 冷蔵保管の必要がなく(一部の処方箋は室温で保管できます)、持ち運びや旅行が簡単です。
費用対効果: 大規模に製造された場合、単位用量コストは注射剤よりも低くなり、患者の経済的負担が軽減されます。
潜在的な課題
生体蓄積: 舌下吸収の生物学的利用能は注射剤の生物学的利用率よりも低い可能性があり (注射剤の生物学的利用率は約 80%)、有効性を確保するには用量の調整またはプロセスの最適化が必要です。
個人差: 口腔粘膜の状態 (乾燥や炎症など) は薬物の吸収に影響を与える可能性があり、個別の投薬計画が必要となる場合があります。
規制当局の承認: 十分な薬物動態 (PK)、薬力学 (PD)、および安全性データが提供された上で、FDA または EMA による厳格な審査が必要です。
適応拡大
糖尿病前症: 早期介入により 2 型糖尿病の進行を遅らせることができます。
非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH): 体重を減らし、代謝指標を改善することにより、肝臓の炎症と線維化を軽減します。
心血管疾患: 血圧を下げ、血中脂質を改善し、心血管イベントのリスクを軽減します。
多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS): インスリン抵抗性とホルモンレベルを調節し、生殖機能を改善します。
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