チルゼパチドスプレーは、チルゼパチドに基づいて開発された新しい製剤です。チルポリドは、Lilly が開発した世界初のグルコース依存性インスリン刺激ポリペプチド (GIP) とグルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) 二重受容体アゴニストです。現在、主に 2 型糖尿病や肥満の治療に皮下注射（Mounjaro や Zepbound など）の形で使用されています。一方、チルゼパチド スプレーは、粘膜送達システム (経口スプレーや鼻スプレーなど) を介して薬物の迅速な吸収と便利な投与を実現し、それによって従来の注射製剤の限界を克服することを目指しています。近年、粘膜ドラッグデリバリーシステムは、特にナノテクノロジーやマイクロ流体工学の応用によりドラッグデリバリーの分野で大幅な進歩を遂げ、ペプチドやタンパク質などの高分子薬物の粘膜吸収が可能になりました。高分子デュアル受容体アゴニストとして、チルポチドの粘膜送達に関する研究が注目を集めています。代謝疾患（糖尿病や肥満など）と情緒障害（不安やうつ病など）の併存率が高く、従来の治療法では代謝調節と情緒改善のニーズを同時に満たすことができません。チルポチドは、腸脳軸と HPA 軸の双方向制御を通じて潜在的な抗不安効果と抗うつ病効果を示します。粘膜ドラッグデリバリーシステムはこの利点をさらに増幅し、迅速な発現と中枢浸透を通じて代謝と感情の同期管理を達成します。
当社の製品
チルゼパチド COA
チルゼパチドスプレーの肺吸収の生理学的メカニズムと律速過程
チルゼパチドスプレー革新的な GLP{6}}1/GIP 二重標的アゴニストとして、GLP-1 と GIP 受容体のシグナル伝達経路を同時に活性化することにより、食欲の低下、エネルギー消費の増加、血糖コントロールの改善、体重管理に優れた効果を示します。そのユニークな二重活性化メカニズムは、2 型糖尿病と肥満の治療において大きな可能性を示しています。現在、チルゼパチドは主に皮下注射で投与されていますが、注射による投与法では患者のコンプライアンスの悪さや局所的な痛みなどが問題となっています。非侵襲的な薬物送達方法としての経肺投与には、高いバイオアベイラビリティ、迅速な発現、良好な患者コンプライアンスなどの利点があり、チルゼパチド送達の新しい選択肢を提供します。
肺吸収の生理学的基礎
肺の解剖学的特徴
肺は人体の重要な呼吸器官であり、広大な吸収面積を持っています。成人の肺胞の総数は約3億～4億個、総表面積は最大100平方メートルに達し、体表面積の約25倍に相当します。肺胞壁は単層の上皮細胞で構成されており、血液空気関門の厚さはわずか約 0.5 マイクロメートルであるため、薬剤は速やかに肺胞上皮細胞を通過して血流に入ることができます。さらに、肺には豊富な毛細血管網があり、肺胞周囲の総表面積は約 90 平方メートルであり、血流量が豊富です。薬物の吸収後、すぐに体循環に入り、初回通過効果を回避し、薬物の生物学的利用能を向上させます。
肺の生理学的特徴
肺内の酵素活性は比較的低く、pH 値は中性 (7.4) に近いです。消化管の厳しい酸性環境に比べて、ペプチド医薬品の分解影響は比較的小さいです。この比較的穏やかな環境は、ペプチド薬物の吸収に好ましい条件を提供し、吸収プロセス中の薬物の損失を軽減します。同時に、肺内での非侵襲性の投与方法は、注射による痛みや不便さを回避し、患者の受け入れとコンプライアンスを向上させ、特に長期の投薬を必要とする慢性疾患患者に適しています。-
チルゼパタイドスプレーの肺吸収の生理学的メカニズム
肺への薬物の沈着
チルゼパチドスプレー特定の吸入装置を介して薬剤をエアロゾルまたは乾燥粉末の形で肺に噴霧します。肺における薬物粒子の沈着は、主にエアロゾル粒子サイズ、吸気気流速度、呼吸タイプなどの要因に影響されます。一般に、2 ～ 5 ミクロンのサイズの薬物粒子は肺胞領域に沈着する可能性が最も高く、それによって効率的な吸収が達成されます。患者が薬剤を吸入すると、大きな粒子は上気道に沈着する傾向がありますが、小さな粒子は呼気を通じて排出される可能性があります。したがって、薬物粒子のサイズを制御することが、肺への効果的な薬物沈着を確保する鍵となります。
粘液層における薬物の溶解
薬物粒子が肺に沈着した後、吸収プロセスをさらに完了するために、まず呼吸粘液に溶解する必要があります。気道粘液層は薬物吸収の障壁の 1 つであり、その粘度や組成は薬物の溶解速度に影響を与える可能性があります。粘液は主に水、ムチン、脂質、無機塩類から構成されており、ある程度の粘弾性を持っています。ペプチド薬剤であるチルゼパチドは、肺胞上皮細胞の表面に到達するために粘液層のバリア効果を克服する必要があります。粘液中の薬物の溶解速度は、親油性や分子サイズなどの物理化学的特性に依存します。脂溶性が高い薬物は粘液に溶けやすいため、吸収速度が速くなります。
肺胞上皮細胞を介した薬物の透過
粘液に溶解した薬物分子は、肺胞上皮細胞を通って血流に入る必要があります。肺胞上皮細胞は主に I 型肺胞細胞と II 型肺胞細胞で構成されます。 I 型肺胞細胞は平らで薄く、肺胞の表面の大部分を覆い、ガス交換の主な場所として機能します。 II型肺胞細胞は界面活性剤を分泌する機能を持っています。薬物分子は、受動拡散、能動輸送、その他の手段によって肺胞上皮細胞を通過できます。ティルゼパチドのような小分子ペプチド薬の場合、主に細胞膜を通って受動的に拡散します。薬物の脂溶性、分子サイズ、および電荷は、細胞膜を透過する能力に影響を与える可能性があります。親油性が高いほど分子は小さくなり、荷電していない薬物分子が細胞膜を透過しやすくなります。
血流に入る
薬剤は肺胞上皮細胞を通過した後、肺胞周囲の毛細血管に入り、肺静脈を通って左心房に入り、最後に体循環に入ります。肺には豊富な血流があるため、薬が全身のさまざまな組織や臓器に素早く行き渡り、治療効果を発揮します。経肺投与は皮下注射に比べて有効血中薬物濃度が早く到達するため、より早く治療効果を発揮します。たとえば、糖尿病の治療では、肺に投与されたインスリンは 7 ～ 20 分以内に最高血中濃度に達しますが、皮下注射には 30 ～ 60 分かかります。
チルゼパチドスプレーの肺吸収に影響を与える主な要因
脂質溶解度、分子サイズ、粒子サイズなどの薬物の物理化学的特性は、肺での吸収に大きな影響を与えます。脂溶性の高い薬剤は肺胞上皮細胞の脂質膜を透過しやすく、吸収速度が速くなります。たとえば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾンなどの脂溶性薬物は、半減期が約 1.0 ～ 1.7 分で脂質膜を通じて容易に吸収されます。-。水溶性化合物は主に細胞経路を通じて吸収され、吸収は第四級アンモニウム塩、馬尿酸塩、マンニトールなどの親油性薬物よりも遅く、吸収半減期は 45 ～ 70 分です。薬物の分子サイズも吸収速度に影響を与える可能性があり、低分子薬物はより速く吸収され、高分子薬物は比較的ゆっくりと吸収されます。相対分子量が 1000 未満の場合、吸収速度に対する相対分子量の影響は顕著ではありません。さらに、薬物粒子のサイズは肺内の沈着部位に直接影響し、粒子サイズを 2 ～ 5 ミクロンに制御することが肺胞領域への効果的な薬物沈着を確保する鍵となります。
吸入装置の設計は、薬物送達の効率と肺への沈着率にとって非常に重要です。現在、肺投与用の新しい剤形および製剤には、主に定量吸入器、スプレー、乾燥粉末吸入器、ミクロスフェアおよびリポソームが含まれます。定量吸入薬は使いやすく、信頼性と耐久性があり、薬剤は細菌によって汚染されにくいです。しかし、始動と吸入の調整がうまくいかないことや、患者間の個人差が大きいことなどの問題があります。-スプレーにより、大量の薬剤を肺の奥まで到達させることができ、薬剤と噴射剤の不適合、吸入時と始動時の不適合、その他の問題を回避できます。ドライパウダー吸入器は呼吸によって活性化され、薬物の放出と吸入が一貫しないという問題を解決し、タンパク質やペプチドなどの生体分子を含むさまざまな薬物に適しています。吸入装置が異なれば特性や適用性も異なり、適切な吸入装置を選択することで薬物の肺吸収効率を向上させることができます。
患者の呼吸量、呼吸数、タイプは、肺に到達するエアロゾル粒子の位置に関連しています。一般に、呼吸器系に入る薬物粒子の量は呼吸数に比例し、呼吸数に反比例します。短くて速い吸入は薬物粒子の運動量を増加させ、気道の気管内に粒子が沈着しやすくなり、肺胞に到達する薬物の量が減少する可能性があります。また、細く長く吸入すると、薬剤が肺胞などの肺の深部に到達する可能性があります。 2 つの呼吸の間に短時間息を止めると、薬物粒子の沈着が遅れる可能性があります。場合によっては、肺への投与効果を最大限に高めるために、薬剤を吸入した後 5 ～ 10 秒間息を止めるのが一般的です。したがって、薬剤の肺吸収効果を改善するには、患者に正しい呼吸パターンを指導することが重要です。
ティルゼパタイド スプレーの肺吸収の律速プロセスと最適化戦略
速度制限ステップ: 肺内での薬物粒子の沈着は肺吸収における重要なステップですが、粒子サイズや吸入気流速度などのさまざまな要因の影響を受けます。より大きな薬物粒子は上気道に沈着する傾向がありますが、より小さな粒子は呼気を通じて排出される可能性があり、肺での薬物の沈着速度の低下につながります。
最適化戦略: 吸入装置の設計を最適化し、薬物粒子のサイズを 2 ～ 5 ミクロンに制御することにより、肺胞領域における薬物の沈着速度を向上させることができます。たとえば、微粒子化技術と新しい薬物送達デバイスを使用すると、薬物粒子をより正確に標的部位に到達させることができます。同時に、細く長い吸気と適切な息止めを使用して患者を正しい呼吸パターンに導くことも、肺への薬物沈着率の改善に役立ちます。
粘液層のバリア効果
速度制限ステップ: 気道の粘膜層は薬物吸収に対する障壁の 1 つであり、その粘度や組成は薬物の溶解速度に影響を与える可能性があります。薬剤が肺胞上皮細胞の表面に到達するには、粘液層のバリア効果を克服する必要があります。粘度の強い一部の薬剤では、粘液への溶解速度が遅く、薬剤の吸収が制限される場合があります。
最適化戦略: 界面活性剤、粘液可溶化剤などの適切な吸収促進剤を製剤に添加すると、粘液層の粘度が低下し、薬物の溶解と浸透が促進されます。たとえば、エナミン誘導体であるフェニルアニリンエチルアセトアセテートを添加すると、直腸でのインスリンの吸収が大幅に改善され、同様の原理が肺投与にも適用できます。また、薬物の物理化学的性質の最適化や脂溶性の向上も、粘液中での薬物の溶解・吸収に貢献します。
速度制限リンク: 肺胞上皮細胞間の密着結合は、タンパク質およびペプチド薬物の吸収に対する主な障壁の 1 つです。これらの緊密な接続により、高分子薬剤の通過が制限され、血流に入ることが困難になります。
最適化戦略: リポソームやマイクロスフェアなどの新しい薬物送達システムを採用すると、薬物を酵素分解から保護し、細胞の貪食または細胞のバイパス輸送を通じて密着結合をバイパスできるため、薬物の吸収効率が向上します。たとえば、インスリン リポソームは、肺を通る体循環へのインスリンの吸収を遅らせ、肺によるインスリンの取り込みを増加させ、その結果、その低血糖効果を延長させることができます。さらに、遺伝子工学技術を通じて薬物を修飾して分子構造を変化させることも、細胞間の緊密な結合を浸透させる能力の向上に役立つ可能性があります。
酵素代謝
速度制限段階：呼吸器粘膜にはホスファターゼやペプチダーゼなどのさまざまな代謝酵素が存在します。薬物は肺の上皮組織で除去または代謝され、その結果、活性が失われる可能性があります。実験により、セロトニン、ノルエピネフリン、プロスタグランジン E2、アデノシン三リン酸、ブラジキニン、およびその他の物質はすべて肺で代謝されることが示されています。酵素代謝は、肺での薬物吸収の障壁因子の 1 つでもあります。
最適化戦略: プロテアーゼ阻害剤を製剤に添加すると、酵素活性を阻害し、薬物の代謝と分解を低減し、薬物の生物学的利用能を向上させることができます。たとえば、プロテアーゼ阻害剤との併用は、肺でのインスリン吸収を改善する効果的な方法です。さらに、薬物の化学構造を最適化し、酵素に対する安定性を向上させることも、肺での薬物代謝を軽減するのに役立ちます。
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